初秋的北京，呼啸而过的救护车打破了胡同里的宁静。正准备出门接孙子的王奶奶被紧急送往医院，在关切的邻居口中，我们频繁听到了“中风”这个词。

对这个普通的家庭来说，王奶奶的倒下并不仅仅是一位家庭成员的生病那么简单，老伴儿年岁已高，双职工的子女不得不请假轮流陪护，孙子的接送也变成了问题，更别说因此而产生的康复和治疗费用，绝大多数都需要这个家庭自行承担。

“王奶奶”，是我国每年新发460万脑卒中患者的缩影。

脑卒中：我国居民的“头号杀手”

随着中国老龄化社会的到来，居民疾病负担日趋加重，其中又以具有“高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率”特点的脑卒中(也就是我们俗称的“中风”)尤为严重。目前，脑卒中已取代缺血性心脏病，跃居我国居民的“头号杀手”之称。

据悉，我国每年新发脑卒中患者约460万人，且正以每年8.7%的速度上升，其中约70%的患者是缺血性脑卒中。8月24日，《中国卒中报告2019(英文版)》公布，《报告》显示，2018年中国卒中死亡率为149.49/10万，占我国居民总死亡率的22.3%。脑卒中给中国带来的社会经济负担达1000亿元/年，用于此疾病的直接治疗费用约为500亿元，还不包括致死，或致残导致劳动力丧失引起的间接经济损失。每一位如“王奶奶”这样遭遇脑卒中的背后，都是一个家庭的重负。

世界卫生组织预测，如果死亡率得不到控制，到2030年，我国每年将有近400万人死于脑卒中。临床对脑卒中治疗药物的需求巨大，然而遗憾的是，现有卒中治疗药物的选择有限，与肿瘤、自身免疫性疾病等已有生物疗法介入的领域不同，这些疾病领域目前已实现了高度特异性治疗，但脑卒中这个有着迫切临床需求的领域，却陷入了“尴尬的沉默”。

世界性难题的脑卒中治疗

无论是对临床医生还是患者来说，大家都对脑卒中治疗领域的创新药物期盼已久。而要达到较高的 “first-in-class”(首创新药)和“best-in-class”(同类药最优)”，意味着需要发现新的机理并一直走到临床终点，获得上市审批。

此前治疗缺血性脑卒中的策略主要集中在两个方面：一是以改善供血为目的，包括溶栓、扩张血管等；二是以保护神经细胞的结构和功能为目的。然而，在临床实际工作中，围绕这两种治疗策略的药物都极为有限。

到目前为止，美国食品药品监督管理局(FDA)仅仅批准了组织纤溶酶原激活物(tPA)用于脑卒中的治疗。但由于tPA的治疗窗很窄而且存在许多禁忌症，仅有少数缺血性卒中患者能够接受tPA治疗。 此外，tPA价格较高，急性脑梗死的患者溶栓时，一般根据患者的体重计算用量(每公斤体重0.9mg)，常规大约在3支左右，按平均每支(20mg)2500元计算，价格大约为7500元。因此，tPA使用较好的地区常常仅为拥有完善医疗体系的富裕国家。神经保护治疗方面，尽管目前已认识到神经保护剂可作为缺血性脑卒中和出血性脑卒中治疗的共性策略，但大量神经保护剂在临床试验中的转化失败，使得脑卒中药物研究成为世界性难题。

脑卒中新药研发的“三座大山”

脑卒中领域的创新药研发为何艰难？因为大部分时候疾病突发，无法对此进行提前监测与过程监督，因此研究进展大多局限于理论假设，而在实际临床中却举步维艰。

首先，大脑是一个特别具有挑战性的器官。例如，心脏主要由统一的心肌细胞构成，但大脑则复杂得多，美国加利福尼亚大学尔湾分校(University of California-Irvine)的中风研究人员Steven Cramer曾说，“大脑是数百个小村庄的集合，其中大多数村庄之间的联系有限”。这意味着卒中会根据发生的位置，被阻塞或破裂的血管大小，侧支循环系统的血流情况而产生不同的影响。时间是大脑，但每个人都不相同，一名患者的严重脑卒中可能在另一名患者中的表现就不相同。人脑的多样性以及脑卒中病因的繁多，意味着相同的治疗方法在临床试验中可能会产生截然不同的结果。根据患者的不同，试验中的药物可能表现出比实际更有效的结果，或者被不公平地标记为无效。总之，受限于目前对大脑认知的不足，发展新的脑卒中治疗药物就成了难上加难。

此外，招募患者对于脑卒中研究者来说也是一个令人头疼的问题。脑卒中不像癌症或糖尿病那样可以在几个月内计划好治疗，研究者几乎无法向脑卒中患者解释参加临床试验或获取知情同意，而到亲属登记签字时，再进行治疗可能为时已晚。

于此同时，制药行业在脑中风领域苦苦挣扎的另一个原因是结果不准确。诸如癌症之类的疾病可以提供明确的答案，例如药物可以延长患者寿命。但是脑卒中治疗通常旨在改善患者的状况，从严重残疾到严重程度较轻或是相关评分的改善，这是一个模糊标准，在临床试验中很难在所有患者中复制。

以上“三座大山”严重阻碍了脑卒中的新药研发之路。此外，临床前研究的时间窗短，而临床试验中治疗时间窗长，神经保护的最佳治疗时间窗尚未知；临床前研究的治疗靶点是缺血半暗带，而临床试验则不是；临床前研究主要评价早期结局，而临床试验则需要评价长期疗效；目前研究药物作用机制单一，而神经损伤级联反应复杂，单一机制可能疗效不明显等，都是导致“近年来脑卒中无新药可用”这一局面的罪魁祸首。

我们期待该领域创新药的诞生

几十年来治疗神经系统疾病已被公认为是药物研发领域的一项极具挑战性的任务，虽然该领域的创新药研发任务艰巨，但是持续进行的广泛研究已经提高了我们对神经疾病发病机制的认识，为一些成功的治疗干预铺平了道路。

中山大学附属第一医院神经科主任、中华医学会神经病学分会委员曾进胜教授表示：“神经系统疾病种类众多，包含脑血管病、脑小血管病、周围神经疾病、神经变性病、以及罕见病等，且病因机制复杂，而自由基损伤和炎症往往都是其中的重要因素。”

近30年来，脑卒中治疗研究者一直热切期盼“血管再通+神经保护”治疗模式的早日实现。但

是由于神经保护剂临床试验屡屡失败，使得不可接受tPA治疗的95%~97%脑卒中患者仍处于无药可用的境地。而高收入发达国家开展的“卒中单元(stroke-unit care)”综合性治疗和第二代器械血管内血栓切除术治疗，虽然是脑卒中治疗的一大进步，但是在中低收入国家实施起来依然困难，而且现有治疗的总体有效性均不高。因此，在脑卒中治疗领域，人们并没有放弃对神经保护剂的寻找。最近，国家重点研发计划设立急性脑缺血损伤神经保护剂研发，包括对临床常用神经保护剂的疗效再验证，充分说明我国对这一领域的重视。

对于卒中患者而言，无法及时治疗导致的脑功能障碍是对人性的剥夺，也是对生活轨迹的改变；对于患者家庭而言，由于卒中后患者可能生活无法自理，漫长的照料和关怀给家属带来沉重负担。

现在，国内已经有众多药企将资源聚焦于卒中治疗创新药研发，为此付出了漫长的研发时间与巨大的研发投入。我们期待着，在这个领域能够诞生真正的创新药物，甚至走出国门，改变该领域现在无创新药可用的窘境。