高原低氧致高原人群药代动力学特征不同，如何匹配高原低氧特征用药是国际药学界一直以来的一项重大攻关难题。近日，由青海大学教授李向阳等专家学者历经二十年、依赖四项国家自然科学基金项目完成的《高原低氧环境中药代动力学和药物代谢酶研究及核受体调控机制》课题，首次破解并明确了相关问题，瑞士《药理学前沿》、美国《高原医学杂志》、美国《临床治疗学杂志》等十多个国际专业学术刊物陆续发布了相关研究成果。

2020年12月30日，课题经青海省科技厅组织专家质询、鉴定，达到国际领先水平。该项成果将造福全球数千万高原居民及旅居者。

近年来，人类高原活动日益频繁，从平原地区到高原旅游、经商、体育训练、国防、基建的人越来越多，据统计，2019年到青藏高原旅游的人数达到9000万。另外，全球有3800万人长期生活在高原地区。平原机体急进高原后形成急性缺氧并几乎不可避免地面临高原反应甚至高原疾病，关注高原急救、高原地区驻防和救灾官兵的防护及高原常住人群的个体化用药，逐渐成为医学和药学研究人员的关注重点。在高原环境中，研究药物代谢酶的特点及相关机制，以及如何对急进高原和久居高原人群进行合理有效的用药将是未来研究的热点。

“我们采用高效液相色谱（HPLC）技术，测定不同时间段血药浓度，开展高原低氧条件下磺胺甲噁唑、二甲双胍和对乙酰氨基酚的药代动力学研究以及高原地区汉族和藏族体内利多卡因的药代动力学研究。研究表明，高原低氧环境中，磺胺甲噁唑、二甲双胍、对乙酰氨基酚和利多卡因的代谢减慢。”李向阳介绍，项目实施以来，团队除了对高原低氧环境中的药代动力学进行研究以外，还对高原低氧环境中CYP450和NAT2酶活性及表达以及高原低氧环境中核受体对CYP450和UGT1A1的调控作用做了深入研究。项目共发表论文51篇，其中SCI论文13篇，中文核心期刊论文38篇。

评审组认为，该项研究的重大突破点在于课题组利用青藏高原独特的地理条件，将高原医学和药物代谢学相结合，建立高原低氧实际环境中药物代谢研究方法，首次发现高原低氧条件下药物的体内代谢明显减慢，提出了“药物的代谢动力学应该重新评估，给药剂量应该适当调整”的高原地区临床用药方案，对高原地区临床合理用药将产生重大影响。该项研究在国际上首次提出了“高原低氧环境中药物代谢酶CYP450活性和表达的改变是药物代谢动力学改变的主要因素”这一重要学术理论观点，首次合理解释了高原低氧条件下药物代谢动力学特征发生改变的原因，具有源头创新性；该项研究首次探讨了高原低氧条件下核受体PXR和CAR对CYP450的转录调节作用，提出“高原低氧环境中核受体PXR和CAR介导药物代谢酶CYP450转录调节作用，进而影响药物代谢动力学发生改变”的新机理，对全面解释高原低氧环境中的药物代谢具有启示作用；该项研究创建的“高原自然环境—生理生化指标—药物代谢动力学—药物代谢酶—核受体”综合研究模式，为国际高原药物代谢研究提供了示范和思路。

李向阳表示，从社会效益看，项目创建了“高原自然环境—生理生化指标—药物代谢动力学—药物代谢酶—核受体”的高原低氧影响药物代谢的综合研究模式，推动高原医学和药物代谢学科交叉研究与合作，实现优势互补，培养研究团队和高端创新人才，构建了高原低氧环境药物代谢研究创新平台，促进高原低氧环境药物代谢创新研究，形成高原低氧环境药物代谢研究示范，提出了“药物的代谢动力学应该重新评估，给药剂量应该适当调整”的高原地区临床用药方案，提出“高原低氧环境中核受体PXR和CAR介导药物代谢酶CYP450转录调节作用，进而影响药物代谢动力学发生改变”的重要学术理论。项目增强高原地区的临床安全用药研究和应用能力，引领精准化、个体化医疗，实现高原环境药物代谢领域创新资源及服务资源的辐射带动作用。

(本报记者万玛加)