华夏时报记者 崔笑天 北京报道 “我们就像在高速路上开着一辆没有刹车的汽车，前面就是悬崖。我真心希望汽车往前开的速度慢点，往悬崖下滑的速度慢点。”王怀（化名）开始哽咽。王怀告诉《华夏时报》记者，从最初出现症状算下来，今年67岁的他，已经陪着老伴董梅（化名），与阿尔茨海默病斗争了五个年头。

这对老夫妻只是中国千万家庭的一个缩影。根据北京大学第一医院神经内科主任医师、中国老年保健协会主任议事、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会秘书长孙永安提供的数据，中国60岁及以上阿尔茨海默病患者预计有983万人。

阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，病程较长，可分为轻度、中度、重度。患者的病情会随着时间的推移而逐步恶化，患者最终会逐步丧失生活自理能力，乃至于丧失生命。

阿尔茨海默病患者的家庭，往往要承担经济与心理的双重压力。一方面，需要承担药物开支与照护费用。首都医科大学宣武医院贾建平教授团队2018年4月发表的《阿尔茨海默病在中国以及世界范围内疾病负担的重新评估》显示，2015年，中国阿尔茨海默病患者的年人均花费约为人民币13万元。

另一方面，缺乏有效的治疗手段，在很长一段时间内，常用的药物仅能在短期内改善患者的症状，但无法延缓以及阻止阿尔茨海默病的发展。《2019阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，63.71%的患者因为疗效不明显停药。

在此背景下，一款国产原研新药——九期一问世。自上市之初，围绕它的讨论与争议就从未停止。

漫长的告别

2016年，王怀发现老伴开始忘事，频繁找东西。常常是锅还放在灶上，转身就忘了，家中烧漏了不少锅。“每次都特意记着、使劲记着这东西放这了放这了，最后还是都忘了。”董梅说。

后来，董梅开始不太合群，不太爱说话，睡眠也变少了。王怀觉得不对，开始带着老伴去看医生，经过一系列复杂的诊断过程，2018年，董梅在宣武医院记忆门诊确诊轻度阿尔茨海默病。

轻度阿尔茨海默病的主要表现就是记忆障碍，部分患者会出现视空间障碍、人格方面的障碍。首都医科大学附属北京天坛医院神经内科主任医师、中国老年医学学会认知障碍分会副会长徐俊表示，阿尔茨海默病病程长达10-20年，患者在第1-3年为轻度，第2-10年就可能会发展为中度，第8-12年发展为重度。

到重度的时候，患者的性格会变得暴躁，日常生活基本不能自理，出现睡眠障碍，吞咽困难，频繁大小便，幻听幻视，不停的重复某个动作，无目的地闲逛并迷路等。而到了最后阶段，则更为残酷，老人将不认识最亲的家人，大小便失禁，说话与行动都有困难。

知乎“老年痴呆”相关话题下，很多用户分享了自己作为阿尔茨海默病患者的家属，看护老人的感受。知乎用户“叮叮叮”的爷爷得病十年，他可以记住以前的学生、同事、亲戚来看他，但是记不住近几年认识的人。在爷爷的记忆中，孙女还在上小学，为了去接她放学，爷爷不知道走丢过多少次。到患病后期，爷爷生活不能自理，大小便失禁，需要家人帮忙穿衣服、喂饭、洗澡。“每天早上起来，我爸帮爷爷穿好衣服，抱到客厅坐着，中午吃饭抱过来，吃完放到椅子上，在外面晒太阳，然后晚饭，到最后回到床上。我想这病的后期就是他从70岁，到30岁，再到出生的退化吧。”她说。

对患者的亲人来说，这是一场漫长的告别。现在董梅虽然还是轻度，除了爱忘事以外，与常人无异，但王怀已经与她寸步不离。“我有慢阻肺，但我不敢住院，因为医院不让我们一起住院，离开她我就不放心，怕她锅底烧烂了把房子烧了。”他笑着指指老伴：“现在她就像跟屁虫一样跟着我。”

顿了顿，王怀又补充一句：“说句真心话，我现在就一个心愿，我能比她多活两天，不用多，就两天。把她送走，我才能合着眼睛。”说这句话的时候，老两口的眼圈瞬间红了，董梅开始擦眼泪。

有限的药物

孙永安告诉本报记者，在一定程度上所有的药物目前都不能逆转这个疾病。“我常常对我的病人描述，阿尔茨海默病就像行驶在高速公路上的汽车，不停前进，损害身体，而吃药是踩刹车，虽然疾病还在往前发展，但可以让发展速度慢一些，生命周期就长了一点。”

目前，国内获批临床治疗阿尔茨海默病的药物分为三类，第一类是1996年问世的胆碱酯酶抑制剂，比如安理申及艾斯能；第二类是2002年问世的氨基酸受体拮抗剂，如美金刚；第三类是2019年问世的九期一，为一种靶向脑肠轴的寡糖。

作为一款中国原研新药，九期一打破了阿尔茨海默病17年未有新药诞生的空白，也为其吸引了足够多的光环与争议。其Ⅲ期临床试验数据显示，九期一可以在36周的观察期内持续平稳地改善患者的认知功能，在36周改善显著，获批适应症为轻度至中度阿尔茨海默病。

九期一在2019年12月刚获批上市时，各地DTP药房一度出现“一盒难求”的盛况。健康时报曾对此有过报道：在记者咨询10余家全国连锁药房后，得到了“进了两批，都卖断货了”“现在需要排号购买”的回答，有的药店甚至开始限购，每人只能买四盒。

董梅是持续服用九期一的患者之一。2019年12月30日，她顺利买到了这款药，并一直吃到现在。目前来看，老两口对这款药还算满意。

2018年，董梅确诊时，她的MMES量表分数在26分左右。MMES量表又叫简易智力状态检查量表，也是最常用的评估认知功能的工具，阿尔茨海默病患者需要定期进行MMES评估，量表总分是30分，分数越低，表示认知损害越严重。

2021年，她的MMES量表分数保持在25左右。相比于老两口身边的其他患者，这个疾病进展速度可以说控制的不错。“一个熟人的亲戚，也得病了，才63岁，但发展的太快了，大概一年就不认人了。”王怀说。

不过，对包括董梅在内的大部分患者来说，九期一并不便宜，一盒14粒，每周吃一盒，价格是895元，月均花费3580元，而她每月的退休金只有3800元。2020年底，九期一曾出现在国家医保目录谈判的名单中，但最终无缘医保。这让老两口有些失落。

幸运的是，董梅可以参加近期发起的慈善赠药活动。今年4月，“久九关爱——阿尔茨海默病患者慈善援助项目”启动，该项目由中国初级卫生保健基金会和红棉公益基金会主办，北京圆心科技集团和思派健康科技支持，绿谷制药无偿提供援助药品九期一。符合相应申请条件的患者经审核入组，遵医嘱自行使用24盒（6个月用量）九期一治疗后，所有资料经基金会审核通过，最多为其支持12盒（3个月用量）九期一，分3次进行援助。患者可前往全国圆心大药房和思派大药房指定门店领取。以此计算，9个月下来，可以为患者节省10740元。

九期一拟拓展适应症

但需注意的是，九期一的作用机制及相关论文亦引发了一些争议。

该药物是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，其作用机制是脑肠轴，即通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

为了获得更多的临床试验数据，绿谷制药已启动九期一的国际多中心Ⅲ期临床试验，将在北美、欧洲和中国等14个国家和地区分别设立约200家临床中心，开展为期52周的多中心随机、双盲双臂、平行组安慰剂对照、单药疗法临床试验，涉及2046名轻度至中度阿尔茨海默病患者，其中40％的临床试验患者将来自中国，北美和欧洲参加临床试验的患者数量各占30%。在双盲期之后，还将开展为期26周的开放试验。

绿谷制药常务副总经理李金河博士向本报记者介绍，该国际多中心Ⅲ期临床试验在国内Ⅲ期临床研究的经验基础上优化了试验设计，一是研究的时间延长了，中国的研究是九个月，这次国际Ⅲ期要做十二个月，还有六个月的开放期，共计十八个月观察药效。期间不仅要看这个药能够改善病人的症状，还要进一步证明这个药能够延缓疾病的发展。二是增加了一些更重一点的病人，目的是为了把药效展示出来，希望能够得到美国和欧洲药监机构的批准，让这个药在全球上市，让全球的患者受益。”

该国际多中心Ⅲ期临床试验于2020年11月开始患者招募，2021年2月完成首例患者给药，截至目前已经入组约200例患者。按照计划，绿谷制药将在2024年完成国际多中心临床试验，争取在2025年完成新药全球注册申报。

同时，基于九期一独特的脑肠轴作用机制，绿谷制药拟对其适应症进行拓展，包括帕金森、血管性痴呆、多发性硬化症三种适应症。其中，帕金森适应症进展较快，2021年第一季度进入II期临床，血管性痴呆、多发性硬化症有望分别在2021年底、2022年底进入II期临床。

首都医科大学附属北京天坛医院神经内科主任医师、中国老年医学学会认知障碍分会（ACDC）副会长徐俊表示：九期一从研发过程来说最大的优势，在最近几年特别火爆的脑-肠轴、肠道菌群理论当中是明确对很多炎性机制的模型是有确切疗效，我们觉得可以通过这个机制启动全新的适应症治疗，在这个机制上面，它具有更广阔的应用前景。

“现在，每天都能看到关于肠道菌群的论文在全球发布。肠道菌群失调是很多疾病，尤其是和大脑连接的慢性疾病、复杂性疾病发生背后的机制之一。传统的药物开发方式是针对一个靶标去抑制或激活，改变疾病状态，老年痴呆等慢性复杂性疾病是衰老的过程，要通过系统性的方法来解决。”李金河说。

据本报记者了解，除了九期一的新适应拓展以外，绿谷制药研发管线还有三款产品，一是拟治疗肝癌的GV-009，预计在2022年底递交新药临床试验申请；二是拟治疗抑郁、焦虑的GV-001，预计在2023年底递交新药临床试验申请；三是拟治疗骨质疏松的GV-007，预计在2024年底递交新药临床试验申请。

“这个产品线并不庞大，但是非常有特点，而且有力度，所有这些药都是针对肠道菌群和脑肠轴，而且所有这些药都是糖类药物。因为我们相信慢性复杂疾病背后都有共性作用机制，我们针对共性机制来去开发药物。”李金河说。